自17年Nature第二次宣传报道乳碱化装饰，乳酸这家“消化吸收危化物”一跃加入“寻宝小原子核”，真可以说“三十年窗下无人化问，了解一举成名天下游戏知”。殊知道，算作三羧酸反复的（TCA）中间的代谢物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有想同的际遇，从开一现在开始的“另作我用”，到现在的中国出现 其首要的生物工程学特点，有点是在抗体调空探究方向。在这里，uc震惊部陪我一件详细了解了解衣康酸的“上一世”与“今世”。

01、衣康酸的看到与的发展

衣康酸的表明能够朔源到19个世纪30那个年代（图1）。开现在开始关键做为一个根本的设计制作而成和所有种植原辅材料被掌握。1840年，瑞典学术界Gustav Crasso确定了衣康酸是顺乌头酸热葡萄糖氧化反应迟钝的副有机物，基本原则新排布顺乌头酸（aconitate）的因为符号先后顺序，将该副有机物称为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的的发展经历过了从原来的工业化软件应用到继续概念其菌物工程学能力的转为。到最近近十几种年，实验家们才得知衣康酸会出现于母乳喂奶动物界界巨噬上皮细胞内，然而都是种含有很关键性抗体宏观调控能力的产生有机物。2016年，Michelucci几人折射出了母乳喂奶动物界界中衣康酸的菌物工程人工渠道。自那的时候，更多调查注意了衣康酸在抗体反响、产生和支原体感染相互间关键所在环节的很关键性的作用，调查搜索量不断变高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)钻研时段表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康硝化作用绘制论文资料数据汇总

02、衣康酸在不一样病症科学研究中的选用

充当TCA反复的中的中部分解新陈代谢物，衣康酸调分解新陈代谢、免役力细胞和宫颈支原体皮肤感染病变间的彼此之间功用，为进行医治免役力细胞宫颈支原体皮肤感染病变性消化道肠道病毒出示了代换进行医治对策。Lampropoulou宋江因首轮证明怎么写门静脉输注DMI可增多小鼠坏死过程中的心肌梗塞绿地面积，之后说出了数篇综述，简报了在很多宫颈支原体皮肤感染病变性消化道肠道病毒的两栖动物整治中出示给ITA或其检查是否修饰语繁衍物的进行医治益处，收录抵抗病毒毒和菌类皮肤感染，以改善斑秃、糖尿病患者、玻纤化、二尖瓣胚胎植入、I/R挤压伤、高脂肪症、骨膝盖骨炎、感觉神经退行性消化道肠道病毒、败血症、癌症复发等(表1-2)。这种探讨关注了应用场景ITA的认知在区别消化道肠道病毒环保下消除宫颈支原体皮肤感染病变和有关于病理学的广泛的前景。另外，这几天的探讨表示，在小鼠整治中，IRG1人类基因的不足消减了恶性肿瘤产生并加强了免役力细胞进行医治的功较。肯定，这种发现了为在临床医学环保中探索性造成ITA无线信号的进行医治对策出示了可笑折服的系统论基础条件。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸下列不属于产生物在的不同病毒模形中的参予策略

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸以及在肺癌中的意义

03、衣康酸的菌物转化成与基础代谢

衣康酸是TCA反复的当中副产物，由天然免疫性抗体回话表观遗传1（IRG1）打码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧引起。喂母乳家禽神经元，最主要是骨髓神经元，引起ITA身为天然免疫性抗体症状的一个分，并合理利用它来调准细菌感染。在引起ITA的神经元中，ITA分离分泌可采用三步曲症状做好：前提是ITA转换为衣康酰辅酶a，随后衣康酰辅酶a水合为百香果片百香果片酰辅酶a，最后一个百香果片百香果片酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，分别为由琥铂酰辅酶a镶嵌酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和百香果片百香果片酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也喻为百香果片百香果片酰辅酶a裂解酶）催化氧化。尽可能甲苯酸就可以开始各式各样分泌手段，涉及到TCA反复(图3)，但尚不了解清楚ITA分离分泌是否需要有助于、细菌感染这段时间天然免疫性抗体神经元的热量和动物镶嵌消费需求。

图3：衣康酸的分解代谢下列不属于有些相似物和衍生品物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在构造特征上，衣康酸是一种种含有α,β-不饱满烯烃的五碳二羧酸，它在构造特征差不多于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等相关产怪物，为其竞争性性减缓糖产生的过程中关键的酶提高构造特征根基，于是组织细胞系产生重和程序编写。衣康酸的酯化诞怪物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般而言广泛用于在离体和人体模拟系统其怪物相互作用，而且因此体现了高的膜固化性，且与衣康酸怪物学用途相似性，4-OI可在胞内转换成为衣康酸，这为衣康酸的医疗研制提高了大量应该，也为来源于衣康酸的新治疗方式指路明了趋势。

04、衣康酸的效用靶点和效用制度化

与大多都数一些中心新陈分解物多种，ITA不参与进来与体力新陈分解或生态学分解一些的新陈分解行业，这反映出它有机会主耍独有于中心新陈分解发挥出其工作。过去式三十年的理论研究察觉到，哺乳期间两栖动物細胞中生产的ITA做另外一种的卫星信号原子核，能够 紧密综合和印象多种靶球淀粉酶的工作来转换免役抗体表现(图4)。① ITA缓和新陈分解酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，引致琥铂酸沉积，优化細胞新陈分解。② ITA还有具象化态学带来共价球淀粉酶质烷基化。KEAP1 E3泛素相连酶的烷基化缓和KEAP1介导的NRF2挥发并系统激活NRF2介导的脱色应激性表现。③ ITA缓和TET DNA双加氧酶，增进DNA甲基化，转换什么是基因抒发。④排出型ITA做G球淀粉酶偶联感觉(GPCR)球淀粉酶OXGR1的兴奋剂，增进Ca2+的卫星信号环路。学习ITA紧密综合对这类球淀粉酶质的转换，不仅能对ITA在免役抗体转换中的工作，还对其内在的疗法适用都是有极为重要含义。

图4：衣康酸的目的靶点和目的管理机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是经由迈克尔加持现象（Michael addition reaction）烷基化呈现相关的血清质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA简答并衍生物的用途靶点和用途机能

05、经典之作论文分享和交流

资料一

国外英文关键词：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

简体中文标题格式：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

科研介绍：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

文章二

英语微信标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

常常副标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

钻研信息：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

医学文献三

国外英文网站标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文字幕子标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

设计信息内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结

衣康酸就是直被相信是至关关键的化工环保护肤品，近来来探究表明衣康酸可在喂母乳食草动物体中提炼，是三羧酸巡环的至关关键具象化物，包括抗体力调节作用活力性的内源分泌物小分子式，可以大受留意。衣康酸是不能过剩二元酸，有效的不过剩双键、羧基和羟基为其引致了可爱物理性，节构中的亲电性α,β-不过剩羧酸节构对球胆固醇上的活力性半胱氨酸残基采取烷基化表达（迈克尔暴伤症状），一种泰语翻译后表达被又称“衣康酸表达（itaconation）”，因此影向球胆固醇职能，调节作用抗体力对答和分泌路经，为各种各样病症性药物生产研发作为新指导思想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中中医药学决对按量靶向疗法治疗产生组(QMT1000)和正能量产生靶向疗法治疗产生组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法绝对是化学发光法测试。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康酸性反应掩盖组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参考资料文献资料

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145